特发性肺间质纤维化（IPF）近年来发病率呈上升趋势。但世界各地诊断标准不甚统一，治疗上也存在许多问题，为此，1999年由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）和美国胸内科医师学院（ACCP）的肺间质性疾病专家共同发起，成立了一个专门小组，就IPF的诊治问题展开讨论。在广泛阅了自1966年~1998年所有涉及IPF的3500筲后，经反复讨论，总结出国际上目前本专业医师对IPF*新的、一致性认识。

　　IPF的定义及诊断依据IPF是一种原因不明的局限于肺部的慢性纤维性间质肺炎的一种特殊形式，肺组织病理学上表现为寻常型间质性肺炎（UIP）。诊断依靠开胸肺活检。诊断依据按有无肺活检分述如下。

　　1.1有肺活检资料除外已知病因所致的间质性肺疾病（ILDs），如药物、环境因素和胶原血管疾病所致的肺纤维化。肺功能异常：包括限制性通气障碍：肺活量（Vc）减少、常有**秒用力呼出气量（FEVt）/用力肺活量（FVC）比例增加；和/或换气功能障碍：休息或活动时肺泡-动脉血氧分压差（AaPQj）增加或CO弥散量（DLco）减少。普通胸片或高分辨CT（HRCT）示两肺基底部、周边部的网状阴影。但在IPF早期，肺功能和肺部影像可能正常或仅有轻微损害；吸烟者可同时存在COPD，因此，其肺功能和胸部影像学变化可能不典型。

　　1.2无肺活检资料缺乏肺活检证据不能确诊。

　　但如果免疫功能正常，且符合以下所有的主要诊断标准和至少3/4的次要诊断标准，则增加IPF正确诊断的可能性。

　　1.2.1主要标准除外已知原因的ILDs（同前）。

　　肺功能异常包括限制性通气障碍和换气障碍。胸片或HRCT示两肺基底部、周边部网状影。经支气管肺活检验（TBLB）或支气管肺泡灌洗（BAL）不支持已知原因的间质性肺疾病诊断。

　　1.2.2次要标准年龄大于50岁。隐袭发生的不明原因的活动后气促。起病时间>3个月。两肺基底部吸气期爆裂音（性质干燥或呈velcro罗音）。

　　IPF的流行病学告估计其发病率为3~6/10万。本病男性多于女性，新墨西哥州1994年的调资料表明IPF发率男性为20.2/10万，女性13.2/10万。多为中年人，通常在40~70岁之间，诊断时平均年龄为66岁。发病率随年龄增加。35~44岁年龄段发病率为2.7/10万；75岁以上则发病率增加至175/10万。无明显的地理分布差异，且无明显种族倾向。但其死亡率似乎白人高于黑人，原因不清。死亡率随年龄增加。

　　IPF的潜在危险因素吸烟*.吸烟者发展为IPF的危险性增加，且随吸烟量的增加，危险性增大。药物：抗抑郁药与IPF发生有关，机理不清。慢性吸人史：胃-食管返流的慢性吸入可引起肺纤维化。环境因素：金属粉尘和木屑是除吸烟以外发生肺间质纤维化的主要危险因素，危险性随接触时间的延长而增加。钢、黄铜、铅和松木粉吸人均可致肺纤维化。

　　接触溶剂和机体本身的特应性也与肺纤维化有关。感染：许多病毒与IPF发病有关，但缺乏直接的证据。有报道IPF患者EBV、流感病毒、巨细胞病毒和丙型肝炎病毒感染率增高。副流感病毒I、人免疫缺陷病毒I、麻疹病毒、副流感病毒3、疱疹病毒6、支原体、军团菌等感染也与IPF发病有一定关系。

　　IPF的诊断方法4.1病史和体检IPF只发生于成人，典型的出现在50岁以后。发病隐袭，逐渐出现干咳和气促。气促更明显，大多数呈进行性加重，就诊前6个月就已出现。干咳呈阵发性，镇咳药疗效不佳。80%的患者可闻及“爆裂音”，也称*velcro*罗音。此罗音性质干燥，吸气未出现，肺底部明显。25%~50%的患者有杵状指。晚期可出现发绀、肺心病、右心衰等。不发生肺外受累。咳出现体重下降、不适、疲劳。发热罕见。4.2实验室和血清学检查可出现血沉增快、高丙球蛋白血症、乳酸脱酶（LDH）升高，血清血管紧张素转换酶（SACE）升高或出现某些抗体，如中性粒细胞浆抗体。抗核抗体（ANAs）或类风湿因子（Rf）阳性可出现于10%25%的IPF患者，但滴度不会很高，如滴度大于1：160，常提示结缔组织疾病。以上常规检对IPF的诊断无帮助，但对除外其他原因所致的弥漫性肺疾病有一定帮助。

　　4.3胸部X线影像95%的IPF患者出现症状时均有胸片的异常，主要出现在现两基底部、周边的网状阴影是其胸片特征。常为双侧、不对称性、伴肺容积减少。如果胸片上存在直径35mm的透光区（蜂窝囊腔）提示肺泡结构破坏，对治疗的反应差。

　　胸膜和淋巴结受累少见。但胸片正常并不能排除肺活检有微小异常的UIP患者。

　　4.4HRCT扫描HRCT可早诊断IPF.①IPF的HRCT表现：通常表现为片状的、两基底部的网状阴影。也可为肺外带和双肺底的不典型病灶。可有少量毛玻璃影，但很有限。在纤维化严重的区域，常有牵引性支气管和细支气管扩张，和/*胸膜下的蜂窝样改变。但早期阶段HRCT上也可无明显异常。②鉴别诊断：结缔组织疾病（尤其是硬皮病和类风湿性关节炎）和石棉肺在CT表现上常与IPF相似，石棉肺者如有肺实质内的纤维条带和胸膜斑块出现，则易于与IPF鉴别。亚急性或慢性过敏性肺炎也可出现网状阴影或蜂窝肺，但缺乏IPF两肺底部为主的特点。广泛的毛玻璃阴影（>30%的肺受累），以小叶中央结节、中上肺野为主，不以基底部和周边为主，缺乏蜂窝肺改变，应考虑呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）、DIP、过敏性肺炎、BOOP或非特异性间质性肺炎（NSIP）。③确定疾病活动性、严重程度和对激素的反应毛玻璃阴影的出现与炎性细胞在肺泡间隔和肺泡腔积聚有关（如肺泡炎），表明疾病活动性较大，对激素治疗反应较好。

　　网状条索影、牵引性支气管细支气管扩张或蜂窝肺往往表明肺纤维化，常进行性发展，对激素治疗无反应。

　　4.5其他影像技术由于肺组织对磁场的感受性非常不均一，因此阻碍了磁共振在肺实质成像上的应用。但将来仍可能用MRI来鉴别肺炎和肺纤维化。

　　67镓扫描对IPF的评价无意义。其他的放射性核素也用于评价IPF的活动性。正电子发射扫描（PET）显示活动性肺间质疾病的患者对乙三胺戊醛酸（DTPA，―种测量肺泡上皮通透性的物质）的清除率增加、18F-脱氧葡萄糖代谢水平增高、铁蛋白（一种测量肺毛细血管通透性的物质）经肺毛细血管通透率增高。有研究表明，Tc-DTPA清除率增高或18F-脱葡萄糖代谢水平持续增高预示病情恶化。PET检查操作复杂，费用昂贵，尚需进一步的研究观察。

　　4.6肺功能测试/运动试验IPF典型的肺功能变为限制性通气障碍，肺总量（TLO）、功能残气量（FRC）和残气量（RV）在所有IPF患者的病程进展中都会有下降。压力-容积曲线常向右下移位，表明肺组织僵硬，顺应性差。若压力-容量曲线提示在潮气量减少的基础上呼气流速正常或增大，应怀疑IPF.早期或合并COPD时肺容积可能正常。当病情进展时，肺顺应性下降，肺容积减少。

　　DLc是*敏感的基础肺功能数，即使在肺容积正常时，DLc就可降低。

　　运动试验：气体交换异常（如低氧血症或肺泡-动脉的氧梯度增大）是IPF的标志。超过85%IPF患者静息下肺泡动脉氧梯度（PAOrPaQz）增高，运动时增篼更明显。运动试验为病变程度提供了一个客观的、可重复的指标。典型的变化包括运动耐力明显受限、PAQrPaQz增宽、呼吸性碱中毒、氧耗量降低、死腔通气量（VD/VA）增大、一定的氧耗水平‘时每分钟通气量增加、脉搏增快。运动时所测定的一系列气体交换指标是监测病情的*敏感指标。运5动试验（尤其是动脉插管）费用昂贵，技术要求高，且该检一般有痛苦，老年人或衰弱的患者较难接受。

　　可采用不太标准的运动试验（6分钟步'行试验），虽然耳或手指氧饱和度结果不如直接的动脉血气精确，但患者较易接受。尽管6分钟步行试验的检应用受限，但它作为疾病进展或缓解的定量指标还是可以接受的。更复杂的检如肺顺应性或压力-容量测定有助于评价病变的范围，但它们属于侵入性检查，专业要求高，不适于许多肺功能室应用。肺功能检对评价病变范围和评估疗效是很有价值的。肺功能的特殊检与组织学发现或治疗反应之间的关系已经明确。肺容积减少（低于60%预计值）提示预后和治疗反应差。DLc降低或严重受损死亡率增高，DLc低于45%预计值的患者，其3年死亡率大于50%.若激素治疗三个月后肺功能指标仍无改善，则提示继续应用激素病好转的可能性很小。

　　4.7临床-放射学-生理学评分（CPR）CPR评分是将临床、放射学、生理学变成一个复合分数。七个变量包括运动时气促的程度、胸部X线表现、肺，容积、肺量仪、DLc、静态PAQrPaOz和动脉氧饱和度。不同体重时的每一个变量允许决定一个分数来；给疾病的程度分级。开胸肺活检证实CPR分数与病理生理学改变的相关性比其中任何单个指标的相关性都好。CPR分数不代表疾病的活动性，但可为疾病的范围和程度提供一个客观的指标，在系列评价疾病的缓解程度时很有用。因为HRCT评分与病理的相关性比胸片高，所以采用校正的CPR评分代替普通的胸部HRCT，但不容乐观的是该评分系统尚缺乏有效的前睢性研究。

　　4.8BALBAL在阐明促使IPF炎症反应的重要免疫因子的作用方面有极大的帮助，这些免疫因子来源于IPF的炎症反应。多核巨中性粒细胞（PMN）增高、中性粒细胞产物、激活的肺泡巨嗜细胞、肺泡巨嗜细胞产物、细胞因子、生长因子和免疫复合物增高。尽管BLA的价值是作为一种研究工具，但它也有一定的临床价值，67%90%的IPF患者支气管肺泡灌洗液（BLAF）中PMN增篼或嗜酸细胞增高（或两者兼有）；嗜酸细胞增高的患者有些预后差；不足15%的IPF患者BLAF中淋巴细胞增高，肺活检显示较多的细胞，这类患者较少发生蜂窝肺，对激素治疗反应好。中性粒细胞增多，说明纤维性病变的可能性增大，如IPF、类风湿性疾病导致的纤维性脯泡炎、石棉肺、或纤维化性结节病。

　　BALF还可为一些特殊疾病的诊断提供依据，如恶性肿瘤、感染、靖酸性粒细胞性肺炎、肺组织细胞增生症X、尘肺等。此外，炎症细胞类型对缩小纤维化性间质性肺炎的诊断范围有一定帮助，但不能肯定IPF的诊断。70% 5%；10%20%的患者淋巴细胞升篼。单一的淋巴细胞增加在IPF并不常见（不到10%的患者），一旦出现，应除外肉芽肿性感染性疾病、结节病、过敏性肺炎、BOOP、NSIP或淋巴细胞性间质性肺炎（UP）4.9肺活检开胸或经胸腔镜肺活检被认为是诊断IPF的“金标准”，它可提供*好的标本，排除其他已知病因的疾病，并将UIP与其他特发性间质性肺炎分开。若要取得肺部有代表性的标本，应至少在两个不同的部位活检，一般应避免在*严重的病变区域取标本，应在中度受累和未受累的区域（GROSSLY正常）取标本以提供关于疾病类型和进展程度的信息。在同侧肺的上叶或下叶取23块组织标本，肺尖或中叶应避免，因为非特异性瘢痕或炎症常常累及这些部位。

　　TBLB标本大小，仅25mm，不能用来估计炎症或纤维化的程度，因此对UIP的肯定诊断无益，但可通过肯定其他疾病而除外UIP.开胸或经电视胸腔镜肺活检能更精确区分炎症和纤维化的范围。决定肺泡炎症（肺泡炎）的活动程度和末期肺纤维化（蜂窝肺）有一定的诊断价值。即使进行了外科肺活检，由于叶与叶（甚至同一叶）纤维化程度的变化，不同的IPF患者也难于评价其预后。半定量评分系统和形态测定分析技术已用于更精确的评价纤维化和炎症的程度。这种复杂的评分系统可对纤维化程度、细胞构成、炎症范围和特殊部位（肺泡壁、肺泡腔、气道）的纤维化过程进行全面分级。一定的组织学特征（如肺泡壁化生、平滑肌和血管改变）与蜂窝肺和纤维化病变相关。现提倡把新生的结缔组织与终末期纤维化（蜂窝肺改变）区别开来。但所存在的难题是即使*有经验的病理学专家，不同的人所观察的结果存在很大的差别。用如此复杂的评分系统是否能提高肺活检对疾病预后的评估价值，目前尚没有这方面的研究。

　　4.9.1组织病理表现IPF肺组织肉眼观早期可能正常，晚期则呈弥漫性蜂窝样改变。分布不均匀，以下为重。常见到胸膜下、周边部间隔周围的纤维化。在广泛纤维化和蜂窝肺组织中散在分着病变轻微、甚至正常的肺组织。

　　UIP是IPF的基本组织学异常表现。“轻重不一，新老并存”是其特点。低倍镜下表为不均分布的正常肺组织、间质炎症、纤维化和蜂窝样改变。这种变化在周边胸膜下肺实质*严重。间质炎症是片状分布，包括肺泡间隔淋巴细胞和浆细胞浸润，伴有肺泡U型细胞增生。在纤维化区域主要由致密的胶原组织构成，也散在分布有增殖的成纤维细胞（所谓的“成纤维细胞灶”）。蜂窝肺部分主要由囊性纤维气腔构成，常常内衬以细支气管上皮，并充满粘液。在纤维化和蜂窝肺部位常可见平滑肌细胞增生。

　　4.9.2鉴别诊断①脱屑型间质性肺炎（DIP）；肺活检显示为均匀的、弥漫分布的、肺泡腔内巨噬细胞聚集。这种变化在呼吸性细支气管周围加重，沿肺实质是弥漫性分布。很少有纤维化，只有轻~中度的肺泡壁增厚，预后较IPF好，10年以上的生存率约为70%.②呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）：肺活检示在呼吸性细支气管，肺泡管和细支气管周围的肺泡腔内有成簇的棕灰色的巨噬细胞，伴有片状的粘膜下和细支气管周围的淋巴细胞和组织细胞浸润。也可观察到细支气管周围的纤维化扩展到邻近的肺泡间隔。与DIP十分相似，但不同的是DIP的巨噬细胞聚积仅在肺泡腔内，而RBILD巨噬细胞的聚积不仅涉及到肺泡，而且还累及细支气管。③闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）：BOOP的组织学特征为。小气道和肺泡管内过多的肉芽组织增殖（增殖性细支气管炎）。肉芽组织由疏松的结缔组织将成纤维细胞包埋而构成，可通过肺泡孔从一个肺泡扩展到邻近的肺泡，形成典型的“蝴蝶影”。这些变化具有均一、短暂的特点。

　　肺结构无严重的损坏，重者可有蜂窝肺。2/3的患者对激素治疗反应好。④非特异性间质性肺炎（NSIP）：主要为均匀的炎症或纤维化改变。其病变在受累部分是均匀的，但在整个进展过程中呈片状分布于未受累肺区域。蜂窝肺罕见。对激素反应好。5年死亡率估计为15%~20%.⑤急性间质性肺炎（Hamman -Rich综合征，A1P）；是一种急性起病、爆发性的肺损伤。临床经过与ARDS相似。肺活检与弥漫性肺泡损伤（DAD）―致，包括渗出期、增殖期、和纤维化期。典型者病变是弥漫分布，但不同区域严重性有所不同。死亡率大于60%，大多在6个月内死亡。⑥淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）：是单纯的淋巴细胞-浆细胞的津润，沿着淋巴道分布可见淋巴样细胞聚集。此外，肺泡腔内可发现淋巴细胞。多数患者与某种异常蛋白血症形成有关，或与Sjogren*S综合征有关，或与AIDs有关。UP有可能进展为淋巴瘤。⑦肺组织细胞增生症X：本病诊断的关键是在炎性浸润的部位发现特征性的郎罕氏细胞。⑧某些无法与UIP鉴别的间质炎症和纤维化性疾病：如石棉肺、结缔组织疾病、慢。

　　性过敏性肺炎和某些药物所致的肺病。组织学诊断石棉肺需找到石棉纤维（通常在铁锈色的石棉体中发现）；其他几种通过临床、血清学或放射学表现来作出鉴别。⑨有极少数活检不能分类的ILDs，通常是由于取材不当所致。因此，活检组织应包括似乎正常的肺。

　　IPF的治疗IPF治疗的理论依据是基于炎症导致损伤和纤维化。起初炎症细胞和免疫效应细胞在泡和间质聚集，并持续存在；接着肺泡壁、血管和气道损伤；以后不适当的修复，纤维形成；*终，肺实质不可逆的重建，气体交换功能受损。至今多数治疗方案还是局限于消除或抑制炎症，但没有一种药物可以改变或逆转IPF的炎症过程。少数研究认为纤维化过程可以逆转，但尚缺乏足够的证据。

　　传统的治疗方法包括激素、免疫抑制剂/细胞毒药物（如硫唑嘌吟、环磷酰胺）和抗纤维化制剂（如秋水仙碱、D-青霉胺）单用或合用。

　　皮质激素：虽应用普遍，但无前瞻性、随机、双盲、对照研究来评价其效果。大多起始剂量较篼，强的松或强的松龙40~1001//（1，2~4个月，然后逐渐减量。如果激素治疗有反应，通常在3个月内有所改善，但激素木可能根除本病，因此，激素有反应者，应维持1~2年甚或终身，予以长期、剂量（520mg/d）的强的松维持治疗6治疗反应通常是部分的、短暂的。极少数达到长期完全的缓解。细胞毒药物：常用硫唑嗓吟和环磷酰胺，用于那些对激素无反应、或有严重的激素副作用或用激素有高度危险性的患者（如70岁以上、控制不良的糖尿病或高血压严重的骨质疏松症和胃溃疡等）。只有15%~50%的患者对细胞毒药物有好的反应。

　　将来新的治疗方法包括：抑制细胞因于，蛋白酶、自由基、或成纤维细胞生长因子；抗纤维化因子；饮食结构改变；更有效的肺内给药方法如脂质体；二磷酸盐；抗氧化剂白细胞抑制因子；基因治疗等。

　　抗纤维化制剂：秋水仙碱可抑制胶原形成和调节细胞外基质；在结节病或IPF患者培养的肺泡巨噬细胞中，也可抑制巨噬细胞原性的生长因子和纤维连接素的释放，其效果似与激素相似，而副作用较轻。因此，口服秋水仙碱0.6mg，每日1次或2次，可作为IPF的**线治疗或对激素抵抗的患者，可单用或与免疫抑制剂合用。D-青霉胺目前尚不能证明其用于IPF的价值，且有味觉丧失、恶心、呕吐、胃炎、肾毒性等严重的副作用。其他抗纤维化制剂包括干扰素、卩-干扰素、松弛素（增加胶原酶）、pirfenide（甲苯批陡酮）；白细胞粘附分子抗体可以防止胶原沉积；抑制特异性成纤维细胞因子或生长因子可能有助于阻碍纤维化过程。

　　6推荐的治疗方法在尚未证明哪些治疗方法*好的情况下，建议用激素加硫唑嘌呤或环磷酰胺，用于可能效果较好的患者。

　　激素起始的治疗方法，用强的松或其他等效剂量的激素每日0.5mg/kg（理想体重LBW），口服4周；然后每日0.25mg/kg（LBW），口服8周；继之蹿量至0.125mg/kg每天一次或0.25mg/kg隔日一次。

　　硫唑嘌呤：每日2~3mg/kg（LBW）口服。起始口服。起始剂量为2550mg/d，每7~14天增加25mg直至*大量150mg/d.如果没有副作用或并发症出现，治疗应持续至少6个月。在此期间应观察治疗反应。

　　治疗后6个月12个月，病情如果加重，应停止或改变治疗，如继续起始剂量的强的松，加用细胞毒药物或考虑其他治疗或肺移植。如果病情改善或稳定，应继续综合治疗，剂量同前。18个月后，治疗应个体化，根据治疗反应和对药物的耐受性决定。病情持续改善或稳定的患者，建议无限期用药。

　　应注意监测药物到作用，尽可能以*小的剂量、*少的副作用达到*好的疗效。

　　患者对激素常能耐受，但副作用也见。硫唑嘌吟毒性较环磷酰胺小，无膀胱损伤，潜在致癌作用小。如果WBC<4000/mm3血小板（BPC）<100，000/mm3，应停药或立即减量50%，直至血液学改变恢复正常。每周测定WBC和BPC，如无恢复，则应停药，直至恢复正常。用硫唑嘌呤者，应每月肝功能；如超过正常值的3倍以上，应减量或停药，并给予强利尿剂，大量饮水。用环磷酰胺者，应每月监测尿红细胞（RBC）和其他异常，以防止出血性膀胱炎。

　　激素治疗可能抑制皮试反应，因此，OT试验应在治疗前检。常规应SMZco（每周3次）可预防卡氏肺孢子虫感染；异烟肼（INH）用以预防结核菌感染。

　　对那些在治疗中出现严重的肺功能损害、氧依赖和病情恶化、且符合移植标准的患者应考虑肺移植术单肺移植较受欢迎。肺移植的相对禁忌症为具有不稳定或不适当的社会心理特点，或重要的肺外疾患者（如肝、肾、心功能障碍）。许多中心限制肺移植受体小于60岁。移植后5年生存率约50%60%.移植失败、感染、心衰是早期死亡的*常见原因；而闭塞性细支气管炎、感染和恶性肿瘤是晚期死亡的常见原因。

　　7自然病史和预后IPF的自然病史特征是经数月或数年肺功能不可逆的进行性损害，极少数患者呈暴发性，有时，疾病经过*初的消退期后可稳定下来，但自发性缓解相当罕见（<1%）。从出现呼吸道症状到死亡的中位生存时间是28.2个月。从诊断建立至死亡的平均生存时间在3.2~5年。IPF的5年死亡率超过40%.呼吸竭是死亡的主要原因。IPF的其他死亡原因有缺血性心脏病、脑血管意外、肺栓塞、恶性肿瘤和感染。约9%11%的IPF患者合并肺癌。

　　8未来的研究方向职业史>环境因素、家族史是IPF发生关键性的危险因素。研究本病的基因素质，哪种基因或标志物对病变易感等，对寻找有效的防治方法可提供帮助。治疗方法上应进行前瞻性的随机、安慰剂对照研究。成立多中心国际协会，以吸纳足够的患者，以确定适宜的治疗方案。用HRCT或BAL将早期炎症性病变与晚期纤维化分开，可能有助于从抗炎抗纤维化治疗中获益。

　　9结论综上所述，目前国际上对IPF均为独立的疾病，不属于IPF范畴。这是一个革命性的新认识，将IPF从以上疾病中独立出来，改变了过去IPF包括上述多种类型的观点。开胸和经胸腔镜肺活检术是*佳的取材方法。组织学检的主要目的是将UIP与其他对治疗反应较好的特发性间质性肺炎的组织亚型区别开来。HRCT和DLc可早期发现患者。目前尚无足够的证据表明现有的治疗可改善生存率和患者的生活质量。当病情进行性恶化时，应考虑肺移植术。