纤维蛋白原是一种分子量为340kD的糖蛋白，循环中血浆纤维蛋白原的含量大约为200~400mg/dl，故使其成为血浆中含量*丰富的蛋白质之一。纤维蛋白原分子由6条多肽链通过29个二硫键连接而成对称性二聚体，这6条多肽链的氨基末端共同组成中央E区，而Aa、B卩、7链各一条以铰链的方式，其羧基末端共同构成延伸方向相反的两个区。

　　纤维蛋白原在体内主要参与凝血、止血过程。在凝血酶的作用下，分别从Aa链及B|3链的氨基末端水解下纤维蛋白肽A（FPA）及纤维蛋白肽B（FPB）片段，从而形成纤维蛋白单体，随后开始发生自发性聚集，其中暴露出来的▲链氨基端17-19GPR结构形成聚合位点A，在凝固的过程中，与Y链羧基末端的聚合位点a相互聚合；另有报道还有聚合位点B，位于卩链的氨基端，与其相互聚合的位点b的位置尚不明确，etul.BrJHaematol，2000，109：64特异性结构，从而促进血小板发生聚集；另外还有与Ca2f结合部位、与纤溶酶结合部位、与组织纤溶酶原激活物（t-PA）结合部位等，当上述这些部位的氨基酸残基发生变异时，将影响到纤维蛋白原相应的功能，在临床上可表现为出血、血栓形成或者无症状。到目前为止，人们已经发现300余种纤维蛋白原的自然变异体，其中约55%的患者表现为无症状，25%表现为出血倾向，20%表现为血栓形成倾向。近年来，人们对部分纤维蛋白原变异体的分子结构或分子生物学改变做了分析，现就近几年的研究综述如下。

　　1纤维蛋白原结构改变与功能关系纤维蛋白肽释放障碍在凝血过程中，作为凝血过程的*后步骤，凝血酶作用于纤维蛋白原分子的Aa链16Arg与17Gly之间的肽键，释放出纤维蛋白肽A（FPA），随后作用于B（3链14Arg与15Gly之间的肽键，释放出纤维蛋白肽B（FPB），此后纤维蛋白单体开始自发性聚集。当FPA和/或FPB释放发生障碍时，势必影响到纤维蛋白原自发性聚集的功能，在临床上则主要表现为凝血功能障碍和出血倾向。

　　在分子水平上主要表现在人链16Arg为其他氨基酸取代，如Arg为His取代则表现为Fp释放迟缓，若为Cys取代，则表现为功能缺失。而FPB释放障碍目前仅有报道B卩链14Arg为Cys取代，从而影响到纤维蛋白单体聚集。

　　纤维蛋白单体聚合交联障碍1-2.1D：E聚合障碍当纤维蛋白单体形成后，即开始发生自发性聚集，先是中央E区与D区发生D：E聚合。Ac链17-19位氨基酸序列Gly-Pro-Arg（GPR）作为A位点，y链的Gln329、Asp330、Asp364等部位可作为与A位点相配对结合的a位点，两者发生共价性A：a聚合。当a链的A位点或y链中a位点分子结构发生变异时，必然影响到纤维蛋白原的功能，临床上表现为出血倾向及伤口愈合延迟，但也可无临床症状。

　　现已发现的Aa链异常有纤维蛋白原Bremen（17Gly为Ala取代）、纤维蛋白原Kumamato（19Arg为其他氨基酸取代，有出血倾向）、纤维蛋白原OsloI\纤维蛋白原NagoyaI是80年代在一日本家庭的三代成员中发现的，临床上表现为无症状，而通过对多肽链的氨基酸序列分析表明7链的Gln3〗9为Arg所取代。而经进一步的研究表明，7链的Gln329确实作为A：a聚合过程中的a位点。而Asp330的变异体主要有Val或Tyr取代两种，包括MilanoDIL7（ASp364-Val）及KyotoDIL7（Asp364-Tyr）等，均影响到纤维蛋白八：《聚合过程，在临床上表现为纤维蛋白聚合时间延迟及出血倾向。

　　征及先天性心脏病的患儿身上发现的。该患儿既不表现为出血倾向，亦不表现为血栓形成倾向，但凝血酶原时间延长，研究证实，该患儿的纤维蛋白原7364Asp为His所取代；Okumura等利用基因重组技术合成了该纤维蛋白原变异体，该变异体的7364Asp为His所取代，研究结果表明，该变异体的FPA及FPB释放速度与正常纤维蛋白原相比无明显差异，而在相同条件下，该变异体的聚合时间较正常纤维蛋白原明显延长，进一步证实了7链的羧基末端在纤维蛋白原聚合过程中起非常重要的作用。

　　另外在纤维蛋白原聚合过程中，7链的羧基末端的308位氨基酸Lys也可起到类似a位点的作用，当该位点的Lys为Asni代时，因为影响到A：a聚合而导致纤维蛋白单体的聚集速度较正常纤维蛋白单体减慢。

　　D：D聚合障碍在纤维蛋白原聚集过程中，不仅有D：E聚合过程，同时有D：D聚合过程，即发生7链之间互相聚合，当纤维蛋白原某一氨基酸序列发生结构变异，影响到D：D聚合时，同样会引起纤维蛋白单体聚合障碍。正常纤维蛋白原分子中起到D：D聚合作用的位点主要为7链的羧基末端268Gly、275Arg及等。

　　7275Arg的变异引起的纤维蛋白原变异体至少有18种，故使其成为7链羧基端*常见的变异位点，如纤维蛋白原Osaka、Tochig和MoriokaI等，均为/275Arg-Cys.纤维蛋白原变异体Tokyo同样是7275Arg*CyS的111，该变异体与因子Xffla的交联速度正常，D：E聚合速度亦正常，电镜下发现该纤维蛋白原聚合过程中不能形成正常延伸的双股纤维，进一步研究表明，该变异影响了D：D聚合，*终导致纤维蛋白组装缺陷。纤维蛋白原Kumshiki是在一58岁纯合子的老年男性先证者身上发现的。该患者既不表现为出血倾向，亦不表现为血栓形成倾向，经研究发现，该种变异影响了D：D结合，使y：y聚合功能障碍，所以在实验研究中发现影响到纤维蛋白原的功能。1998年曾报道1例纤维蛋白原变异体并命名为BanksPenmsula，在聚合过程中，FPA及FPB的酶解过程无异常，而7链的第280位氨基酸Tyr为Cys取代，导致D：D聚合障碍，临床上表现为止血障碍，经常发生鼻衄、牙龈出血ll2j. 1.3与因子XlDa聚合障碍在血液凝固过程中凝血酶作用于纤维蛋白原后，形成纤维蛋白单体接着纤维蛋白单体开始聚合，形成初纤维，在此过程中，纤维蛋白原的7链羧基末端特殊部位将与因子（FXU）发生聚合。FXIDa是一种Ca2+依赖的转谷酰氨酶，可催化纤维蛋白Y链和a链之间形成分子间的7-谷氨酰赖氨酸共价交联，因而在稳定纤维蛋白凝块化学结构的同时还对其物理结构起稳定作用。

　　5011a聚合障碍引起的纤维蛋白原自然变异体中，如因FXU催化的纤维蛋白7链及a链之间交联的改变的自然突变体Paris L等，Michio等，如自然变异体Vlissongen，主要为7链319位Asn及320位Asp缺失；BernI为7链337位Asn为LyS取代，研究表明，上述这些变异体因为某些氨基酸序列的缺失或被取代，影响了纤维蛋白原与Ca2T的高亲和力，导致形成的纤维易为纤溶酶降解，但该异常可加入Ca2f完全纠正。

　　另外，当纤维蛋白原分子结构异常影响到与组织纤溶酶原激活物（t-PA）结合时，纤溶过程发生障碍，临床上则表现为血栓形成；血栓形成以后，还需经过纤维蛋白特异性结构与纤溶酶结合，启动纤溶过程，当发生变异影响到纤溶酶结合位点时，将要影响到血凝块的纤溶过程，如自然变异体CaracasV由于Aa链532Ser为CyS取代，*终形成的纤维蛋白纤细、短，并具有高度分枝，以致纤维蛋白网的结构较致密，网孔较小，以致于纤溶酶不能够进人形成的纤维蛋白凝块内部，导致纤溶过程不能持续，临床上表现为复发性肺栓塞。当影响到与凝血酶结合的位点或因为其他因素影响到凝血酶渗人血凝块中与结合位点结合时，因为血凝块中特异的分子结构不能与凝血酶结合，导致凝血酶在血液中扩散，增加了凝血范围，故在临床上主要表现为血栓形成。

　　1.6其他纤维蛋白原分子中有特异性部位与其他结构如整合素、细胞粘附分子等结合，介导白细胞与血管内皮粘附作用U6，近年来还发现，纤维蛋白原特殊部位与白蛋白一起维系肺泡表面张力的作用。当与这些结构结合的位点发生变异时，将影响到相应的功能。

　　2纤维蛋白原分子生物学改变纤维蛋白原3条多肽链分别由3条独立的mRNA转录，这3条多肽链相连成簇，均为不连续的单一拷贝基因。它们共同位于第4号染色体的长臂q23-q32上。其总基因长度为50kb，其中编码Aa链的基因共有5个外显子，编码邵链的基因共有8个外显子，而编码7链的基因共有1个外显子。

　　在纤维蛋白原分子结构发生变异时，部分变异体已经追溯到基因水平，根据近几年的研究结果，主要表现在以下几个方面。

　　点突变该变异*常见，如自然变异体Nijmegen为编码邱链44精氨酸的密码子处发生点突变，使精氨酸为半胱氨酸取代，从而影响到纤维蛋白原的功能，还有变异体ZurichI、Dusurd、Hannover等，分别为Aa链编码精氨酸的密码子核苷酸序列中发生点突变；而纤维蛋白原BernI系7链编码337位天冬氨酸的密码子中的核苷酸序列发生点突变，影响到纤维蛋白原的功能。近来通过聚合酶链反应技术鉴定一种纤维蛋白原的自然变异体Matsumoto117，为编码Y链308位Asn的密码子AAT发生点突变，形成AAG，结果导致Asn为Lys取代，进而影响到纤维蛋白原的功能。*近发现的一种纤维蛋白原变异体ParisVU8、经过DNA分析表明，在Aa链的第5个外显子处发生点突变，核苷酸C为T所取代，使Acx链Arg554-*Cys，临床上表现为静脉血栓形成倾向。

　　缺失突变在纤维蛋白原的变异体中，一部分是因为编码部分特殊部位氨基酸的核苷酸序列缺失，进而影响到纤维蛋白原的功能，如变异体7链缺失6个碱基序列，使319Asn-320Asn氨基酸序列缺失，影响到纤维蛋白原的功能；如纤维蛋白原NewYorkIU3是因为编码B卩链9-72位氨基酸的碱基序列的缺失；MarburgI无意义突变1的纯合子患者主要是由于编码Ac（链461位氨基酸Lys的密码子AAA中的**个碱基为T替换，故形成中止密码子，导致六。链461-610位氨基酸缺失，但并不影响纤维蛋白原的止血功能，故称之为无意义突变，但进一步研究表明该变异体将引起纤维蛋白原与血管内皮细胞的亲和力下降。

　　3纤维蛋白原含置异常与基因表达人们早已发现，当体内纤维蛋白原的含量增多时，临床上多表现为血栓形成倾向。近年来的研究表明，编码Bp链基因某些部位的多态性将影响到纤维蛋白原分子的表达，使血中纤维蛋白原的含量增加，从而发生血栓形成倾向。目前主要着重于Bell限制酶区（位于（3链的3*区）及HaeDI限制酶，即-455G/A（位于链的5*激动子区）多态性的研究，因为这些部位的表达往往起到限制性调控的作用，体外研究表明p链的合成速度影响着纤维蛋白原合成的速度。

　　研究表明，上述这些部位的多态性，特别是卩455G/A（因为该部位位于5*端启动子区HaeDI），其功能表达直接影响到纤维蛋白原浓度。有研究表明⑶，发生急性心肌梗塞（AMI）的患者与正常对照组经过多变量分析表明，仅有（3-455G/A表达明显增多，导致纤维蛋白原的基因过度表达，使血浆纤维蛋白原水平升高，提示这两处位点的表达与AMI有比较明显的相关性；吸烟也可诱导卩- 455G/A多态性的表达，使血浆纤维蛋白原的水平升高，从而增加血栓性疾患的易患因素；另有对患有AMI的子代研究提示（3-455G/A在男子中与血浆纤维蛋白原水平相关，并且与性别及吸烟与否有关；但亦有研究表明该基因的表达与性别无关。杨柳等通过对91名急性脑梗死的患者的研究表明，脑梗死患者体内P-455G/A多态性的表达较正常对照组明显增多，并且血浆纤维蛋白原水平明显增高，进一步482提示了P-455G/A多态性及血浆纤维蛋白原水平与血栓性疾病的密切关系。Bell限制酶区的基因多态性主要为Arg448Lys（G/A），Carter等124在观察了149例女性患者后认为，P448基因的多态性同样是因为影响到纤维蛋白原分子的表达，使血浆纤维蛋白原水平升高，从而与脑血管疾病密切相关。

　　态性，结果表明，因为在a链处发生该变异，导致形成比较坚硬而且网孔较多的纤维蛋白凝胶，提示了该部位的多态性也是引起栓塞性疾患的一个较重要的变异。

　　4结束语纤维蛋白原在血液凝固中起到非常重要的作用，故使其成为人们。研究的一个重要的内容，但其广泛的功能和结构基础尚有许多不明之处，特别是关于其表达调控。然而，可以肯定的是，当纤维蛋白原分子结构发生改变时，大多将影响到血液凝固的功能，要么出现出血倾向，要么出现血栓形成倾向；特别是当部分基因的多态性的表达，使血浆纤维蛋白原水平高于正常时，将成为血栓性疾患的易患因素。相信在不久的将来，必将得到进一步的阐明。